Στο Pandemic πολλές μολυσματικές ασθένειες έχουν ξεσπάσει ταυτόχρονα σε όλο τον κόσμο! Οι παίκτες είναι ειδικοί στην καταπολέμηση των ασθενειών, των οποίων η αποστολή είναι να αντιμετωπίσουν τις εστίες των ασθενειών, ενώ παράλληλα ερευνούν θεραπείες για καθεμία από τις τέσσερις επιδημίες πριν αυτές ξεφύγουν από τον έλεγχο.
Το ταμπλό του παιχνιδιού απεικονίζει διάφορα μεγάλα πληθυσμιακά κέντρα στη Γη. Σε κάθε γύρο, ένας παίκτης μπορεί να χρησιμοποιήσει έως και τέσσερις ενέργειες για να ταξιδέψει μεταξύ πόλεων, να θεραπεύσει μολυσμένους πληθυσμούς, να ανακαλύψει μια θεραπεία ή να κατασκευάσει έναν ερευνητικό σταθμό. Μια τράπουλα καρτών παρέχει στους παίκτες αυτές τις ικανότητες, αλλά σε αυτή την τράπουλα υπάρχουν διάσπαρτες κάρτες Epidemic! που επιταχύνουν και εντείνουν τη δραστηριότητα των ασθενειών. Μια δεύτερη, ξεχωριστή τράπουλα καρτών ελέγχει την “κανονική” εξάπλωση των λοιμώξεων.
Παίρνοντας έναν μοναδικό ρόλο μέσα στην ομάδα, οι παίκτες πρέπει να σχεδιάσουν τη στρατηγική τους ώστε να συνδυαστούν με τις δυνάμεις των ειδικών τους, προκειμένου να νικήσουν τις ασθένειες. Για παράδειγμα, ο Ειδικός Επιχειρήσεων μπορεί να κατασκευάσει ερευνητικούς σταθμούς, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για την εύρεση θεραπειών για τις ασθένειες και οι οποίοι επιτρέπουν μεγαλύτερη κινητικότητα μεταξύ των πόλεων- ο Επιστήμονας χρειάζεται μόνο τέσσερις κάρτες μιας συγκεκριμένης ασθένειας για να τη θεραπεύσει αντί για τις κανονικές πέντε -αλλά οι ασθένειες εξαπλώνονται γρήγορα και ο χρόνος τελειώνει. Αν μία ή περισσότερες ασθένειες εξαπλωθούν πέρα από την ανάρρωση ή αν περάσει πολύς χρόνος, όλοι οι παίκτες χάνουν. Αν θεραπεύσουν τις τέσσερις ασθένειες, κερδίζουν όλοι!